【百科】如何提高合成生命的成功率？计算机数据驱动-新东方前途出国

如何提高合成生命的成功率？计算机数据驱动

工程思维，是合成生物学最核心的原理。因为工程学的引入，我们可以像组装机器一样组装生命。但是合成生命的成功率实在是不高。

1.为什么重构生物学功能这么难？  

 

我们打个不太准确的比方，如果把一个人的基因组比作一本书，基因元件就相当于一个字，组成的基因就相当于是一个词，每个复杂的生物学功能就相当于一句话。  

生物学功能的复杂度相差非常多，你可以理解成，这些句子有长有短，有简单句也有复杂句。  

比如，胰岛素合成只需要一个基因，它相当于是只有一个词组成的超短句。但另一种治疗疟疾的特效药，青蒿素就麻烦了，它需要十几个基因，相当于是个复杂句。  

我们来讲讲合成青蒿素的案例，这是人类第一次尝试自己写“复杂句”，因为当时用大肠杆菌合成胰岛素已经非常成熟了，所以科学家想用类似的方法来合成青蒿素，解决产量不足的问题。  

当时是比尔盖茨基金会出资，委托给很有名的一位合成生物学家，杰·基斯林（Jay Keasling）教授，正好他的初创公司Amyris也刚刚成立。但没想到，研究过程非常曲折，最终做了10年，花了4000多万美元才部分实现。  

为什么说是“部分实现” 呢？  

一个原因是用大肠杆菌合成青蒿素的产量上不去，后来改用了酵母来做底盘微生物。因为有一种反应酶（P450）在大肠杆菌里没法高效表达，在酵母里却可以。  

另一个原因是这个项目最后没有合成青蒿素，而是只合成了青蒿素的前体青蒿酸。合成青蒿素的基因元件一直都没办法执行功能，只好退而求其次，合成前体。  

你不用感到意外，这些问题在设计生命过程中很常见。就像写文章，就算你每个字都认识，如果对语法理解不透彻，胡乱把两个字写到一起，结果很可能是个病句。  

2.为什么要用数据驱动？  

其实这个比喻还可以更贴切一点，相比于写文章，合成生命更像在写诗，要求每个字都字斟句酌。  

因为合成生命对精准度的要求很高，一个碱基的差错，不只是功能不表达，甚至影响生命体的存活。

 

文特尔合成支原体，100万分之1的错误率已经非常低了，但结果导致这个生命无法正常存活。

 

除了精准，科学界对生命的认知非常有限。  

就像人工智能学写诗，为什么特别难？不光是难在理解词句和语法，更难的是诗还有特别的意境。  

今天人类用基因元件重构生物学功能的水平，恐怕还比不上人工智能学写诗，所以合成生命的成功率才这么低。  

怎么办呢？最简单粗暴的方法就是，多实验，多测试。我们一般会把觉得靠谱的组装方式全都做出来，一个个测试，看看哪个有效。  

的确有很多研究就是这么做出来的，但多少有点撞大运的意思，因为生物自由度太高了。  

就只“开关”这个基因元件，它光类型有上千种，每种类型又有不同的强度，又可以被放到不同的基因位点上。如果完全没有先验知识，你可能想到，这个排列组合方式几乎是无穷尽。  

简单算一下，如果要从头开始设计一个蛋白质，假设组成它的氨基酸只有100个，组合方式也有20的100次方之多，这个数字远远超过了宇宙中原子的数目。  

也就是说，如果粗暴地多尝试，也许试了无数种可能也找不到正确的装配方案。  

怎么能提高合成生命的成功率呢？这就需要结合计算机科学，也就是我们说的方法“数据驱动”，用计算机来模拟生命。  

3. 用计算机模拟生命  

人类对生命建模已经开展数十年了，但过去进展并不顺利，因为我们既没有太好的算法，也缺乏真实有效的数据。  

1960年，科学家就尝试用数学模型模拟心肌细胞。2013年，欧盟还宣布要投入10亿欧元，花10年时间，用计算机完全模拟人类的大脑。但我们对大脑认识太有限，这个项目只过了2年就夭折了。  

好在对心脏建模倒进展得不错。到了20世纪80年代，只需要大约30个方程式就可以模拟关键细胞的化学过程。现在几乎能建构整个心脏，模拟数十亿个细胞的跳动。

 

未来，我们在创造真实的细胞之前，可以通过计算机建模先创造一个虚拟的细胞，用它对猜想进行检验，然后再开始实验和测试，可以大大缩短研发周期。

 

麻省理工学院的合成生物学家克里斯·沃伊特（Chris Voigt），他开发了一个自动设计软件，叫Cello。它的拼写就是细胞Cell那个词，加一个字母o。它是做什么的呢？就是模拟了数字化的细胞。  

有了这个软件，我们就不用花费大量人力去计算分析了，可以先把数据给到Cello。它构建一个数字模拟器，模拟代谢通路在细胞内的表现。  

过去可能需要10个研究者3个月的工作，现在数据模拟一下，几分钟就干完了。  

虽然，计算机模拟生命的技术还有很大发展空间，但已经可以大幅度减少我们设计生命的成本、时间和错误率。  

当然对生命建模，很大程度上还要依赖科学家对生命的认知水平。现在人工智能和机器学习的发展，也给生命建模带来了新的启发。  

过去10年，生物实验产生的数据集正在急剧增加，比如癌症基因组图谱已经积累了超过2.5PB的原始数据。人类微生物组项目，比如ENCODE项目从细菌中也在积累大量的数据，这些数据给我们提供分析的原材料。  

有了数据，我们可以让人工智能帮用户预测合适的组装方式，还可以用机器学习分析复杂的细胞系统。  

斯坦福大学的一个研究团队，他们收集了900篇论文的数据，用了一个由128台计算机组成的网络，在电脑里模拟出了一个真实的细胞，它能生长、繁殖，还能传递信号。在这个细胞里，他们可以任意编辑基因突变，观察这个细胞会如何改变。  

像Amyris公司，虽然研发青蒿素的时候花了很多钱，但因为这个过程积累了大量的基因元件和对应的数据，他们构建酵母菌种的平均费用一直在下降。  

青蒿素项目结束之后短短4年，他们构建一个菌种的平均费用降低了95%，注意是降低了95%不是降低到95%。  

不只是Amyris，整个合成生物学领域因为数据驱动都实现了成本的大幅下降。所以从2013年开始出现了大量的创业企业，比如业内比较有名的独角兽Zymergen，在2019年2月获得了软银4亿美元的投资。  

4.总结  

我们用基因元件重构生物学功能并不容易，就像人工智能写诗，一不留神就是个病句、歧义、错字。这也是过去生物学发展缓慢的原因之一。现在，计算机和人工智能的数据力量是有效缩短生产周期的关键方法。  

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